RME om PACE-studien

PACE-studien – redan från start kritiserad för feldesign och avsaknad av objektiva effektmått

Den så kallade PACE-studien utfördes av brittiska psykiatriforskare med syfte att undersöka om KBT och GET är effektiva behandlingar vid CFS. (Trots sin akronym undersöker studien inte Pacing såsom det definieras t ex i de internationella riktlinjerna för ME/CFS, IACFS/ME Primer).

Den första artikeln från studien publicerades i The Lancet 2011. I denna och flera uppföljande artiklar påstod författarna att resultaten var positiva gällande KBT och GET. Dessa påståenden mötte genast kritik för att inte ha täckning i studieresultaten, men tilläts ändå få stor spridning. Kritiken mot PACE-studien har dock stadigt fortsatt att växa och nu börjar konkreta åtgärder vidtas – t ex har en brittisk domstol tilldömt artikelförfattarna att lämna ut sin rådata för oberoende analys.

En sammanfattning av delar av kritiken (för källor se ”Fördjupning” nedan):

• Det primära patienturvalet har gjorts med de s k Oxford-kriterierna, som enbart kräver långvarig trötthet. Den patientgrupp som avgränsas av Oxford-kriterierna är mycket bred, innefattar sannolikt patienter med stressproblematik och psykiatriska syndrom och kan inte likställas med den patientgrupp som avgränsas av Kanada-kriterierna för ME/CFS. Trots detta har författarna upprepat uttalat sig som att resultaten skulle gälla ME/CFS.

• Påståendena om behandlingseffekt vilar enbart på subjektiva frågeformulär, vilket inte är vetenskapligt tillförlitligt i icke-blindade studier. Sådan subjektiv rapportering löper stor risk att snedvridas åt ett positivt håll på grund av placeboeffekt eller vilja hos patienten att gå behandlaren till mötes. Denna risk är särskilt stor vid behandlingar som PACE-studiens versioner av KBT och GET, som går ut på att övertyga patienten om att fokusera om sina tankar och inte lägga vikt vid sina symtom.

Trots denna med sannolikhet positivt snedvridande metodologi visar artiklarna från PACE-studien på mycket begränsade effekter. Skillnaden mellan kontrollgruppen och GET-gruppen är enbart ca 15 %. Resultaten har dock blåsts upp i rapporteringen, och PACE-författarna kritiseras för att ha bidragit till detta. De har inte tillbakavisat missvisande påståenden som förekommit frekvent i media och i behandlingsrekommendationer.

• Resultatparametrarna ändrades under studiens gång. Parametrarna för “tillfrisknande” (“recovery”) ändrades på tre av fyra punkter åt ett håll som gjorde att chansen för så kallat ”tillfrisknande” markant ökade. Ett exempel är att det ursprungliga studieprotokollet definierade en ”tillfrisknad” person genom ett SF36-physical function-värde på minst 85 (av 100). För att ingå i studien, d v s klassas som sjuk med betydande funktionsnedsättning, fick patienterna ha ett värde av högst 65. Under studiens gång ändrades sedan denna parameter för ”recovery” från 85 till 60 – alltså *under den ursprungliga definitionen av sjukdom. Liknande anmärkningsvärda överlappningar av mått för inklusion och ”tillfrisknande” fanns i flera parametrar och innebar att det var möjligt för patienter att försämras under studiens gång i vissa parametrar, men i resultatredovisningen ändå klassas som ”tillfrisknade”.

• I det ursprungliga protokollet för studien fanns flera objektiva mätmetoder med, men dessa har lämnats under studiens gång eller utelämnats i artiklarna. Bland annat skulle aktivitet över tid mätas med en accelerometer före och efter behandling, men mätningen efter behandling genomfördes inte.

• De objektiva mätmetoder som faktiskt har redovisats påvisar ingen meningsfull förbättring. Patienterna fick inte bättre kondition och ett 6-minuters gångtest uppvisar värden som fortfarande motsvarar en mycket sjuk population. Uttaget av sjukpenning/-ersättning minskade inte och ingen återgång i arbete/studier uppnåddes.

En långtidsuppföljning av PACE-studien publicerad 2015 visade dessutom det inte fanns någon skillnad mellan KBT/GET-grupperna och referensgruppen t efter 2,5 år, vare sig i subjektiva eller objektiva utfallsparametrar. (Författarna har påstått att detta kunde bero på att patienterna fått tillkommande behandling efter studiens slut, men data i appendix visar att detta inte påverkat resultatet.)

PACE-studien – domstolsprocess och vetenskapliga omanalyser uppdagar uppblåsta siffror; stark kritikstorm pågår

Forskare och patienter ansökte om tillgång till rådata för PACE för att kunna göra egna analyser, inte minst av hur resultaten skulle ha sett ut om forskarna hållit sig till det ursprungliga protokollet.

Efter en lång process i en brittisk domstol tvingades PACE-forskarna 2016 att lämna ut rådata från studien. En vetenskaplig omanalys kunde till slut göras. Det visade sig att PACE-forskarnas protokollförändringar under studiens gång gjorde att siffrorna för ”förbättring” hade blåsts upp med 300 %. Motsvarande siffror för ”tillfrisknande” hade blåsts upp med över 300 %. När beräkningar gjordes utifrån studiens ursprungliga protokoll uppvisade grupperna som genomgick KBT och träning inga signifikanta skillnader alls jämfört med kontrollgruppen.

Den referentgranskade omanalysen finns att ladda ner som PDF här.
Länk till sidan:
Wilshire et al: Can patients with chronic fatigue syndrome really recover after graded exercise or cognitive behavioural therapy? A critical commentary and preliminary re-analysis of the PACE trial.

Det pågår nu en veritabel kritikstorm mot PACE-studien. Ett stort antal kritiska kommentarer och artiklar har publicerats i vetenskapliga tidskrifter och nya tillkommer kontinuerligt (se t ex
Edwards, Wilshire, Shepherd,Kindlon,Lubet,Nacul.

Amerikanska motsvarigheten till SBU konstaterar att KBT och träning ej har visad effekt vid ME/CFS

Den amerikanska myndigheten Agency for Healthcare Research and Quality (motsvarande SBU) publicerade 2016 ett rapportaddendum där de efter fördjupad analys konstaterar:

• Studier baserade på kriterier som enbart kräver långvarig trötthet (Oxford-kriterierna) bör lyftas ut ur analyser som gäller ME/CFS. När detta görs, finns ingen evidens för någon förbättring av träning.

• Inga studier finns gällande beteendemedicinska behandlingar av patienter med snävt definierad ME eller ME/CFS enligt Kanada-kriterierna eller ICC. Det finns inga bevis för effekt av KBT eller träning för denna strikt avgränsade patientgrupp.

Fördjupning

En uppmärksammad granskande artikelserie om PACE-studien har publicerats av David Tuller, doktor i folkhälsa och akademisk koordinator för Mastersprogrammet i folkhälsa och journalistik vid University of California Berkeley, på Virology blog som drivs av Vincent Racaniello, professor i immunologi och mikrobiologi vid Columbia University. Artikelserien i tre delar:

Trial by error – Del 1

Trial by error – Del 2

Trial by error – Del 3

Övrig fördjupning:

Djupgående analys från The American Statistical Association av de metodologiska bristerna i studiedesignen av PACE (2016)
PACE: The research that sparked a patient rebellion and challenged medicine

New York Times: Getting it wrong on Chronic Fatigue Syndrome

Medical Xpress: How a study about chronic fatigue syndrome was doctored

Kommentar kring PACE av dr Per Julin från 2011

Bulletin of the IACFS/ME: Reporting of Harms Associated with Graded Exercise Therapy and Cognitive Behavioural Therapy in ME/CFS (2011)

Gradvis aktivitetsupptrappning (GET) vid ME/CFS prövat av HSAN (2009)

Patienterfarenheter av aktivitetsökning

RME:s kommentar till PACE-studien från 2011: KBT och träning ingen bot för ME/CFS-sjuka

RME om KBT/GET